Ein Baby, drei Eltern: Künstliche Befruchtung ist in Großbritannien seit kurzem mit den Genen von drei Personen erlaubt. In dieser Unterrichtseinheit setzen sich die Lernenden mit dem Verfahren auseinander und besprechen Pro- und Kontra-Argumente. Ein neues Verfahren, durch das Babys mit der DNA von drei Personen gezeugt werden können, wurde kürzlich erst in Großbritannien zugelassen. In dieser Unterrichtseinheit lernen die Schülerinnen und Schüler, wie dieses Verfahren einerseits Frauen mit schweren Erbkrankheiten helfen kann, ein gesundes Kind zur Welt zu bringen und warum es andererseits als so kontrovers gilt. Dabei sollen die Lernenden unter Berücksichtigung ethischer Argumente entscheiden, ob sie das Verfahren einem betroffenen Paar empfehlen würden. Bezug zum Lehrplan Wissenschaftliches Arbeiten Ethische Ansichten bei der Reflektion moderner Entwicklungen in der Wissenschaft berücksichtigen. Entwicklung wissenschaftlichen Denkens Erklärung alltäglicher und technologischer Anwendung von Wissenschaft Biologie: Vererbung, Variation und Evolution Menschliche Reproduktion: Vererbung als Prozess, in dem genetische Informationen von einer Generation zur nächsten weitergegeben werden. Ein einfaches Modell von Chromosomen, Genen und DNA in der Vererbung. Zellbiologie: Prokaryotische und eukaryotische Zellen Erklärung, wie die hauptsubzellularen Strukturen eukaryotischer Zellen mit ihren Funktionen verbunden sind, einschließlich dem Zellkern/genetischen Material und Mitochondrien. Ablauf Ablauf der Unterrichtseinheit "Drei Eltern" Der Ablauf der Unterrichtssequenz "Drei Eltern" ist auf dieser Seite übersichtlich für Sie zusammengestellt. Die Schülerinnen und Schüler lernen, den Reproduktionsvorgang eines Embryos mit drei Eltern zu schildern und zu erklären, wie diese Technik eingesetzt werden kann. treffen unter Berücksichtigung ethischer Ansichten eine Entscheidung über eine neue Technologie. Einführung Zeigen Sie Folie 3 der PowerPoint-Präsentation, auf der eine Nachrichtenstory im Online-Zeitungsartikelformat abgebildet ist. Bitten Sie Ihre Schülerinnen und Schülern, den Kommentar zu betrachten und diskutieren Sie mit der Klasse erste Gedanken dazu, ob solch ein Verfahren erlaubt werden sollte. Die Schülerinnen und Schüler lernen Maja und Stefan kennen und hören sich ihre Geschichte an (Folie 4 der PowerPoint-Präsentation). Bitten Sie die Lernenden paarweise darüber zu sprechen, welche Fakten sie recherchieren müssen, um die Fragen von Maja und Stefan zu beantworten. Recherche Die Aufgabe wird den Lernenden gezeigt (Folie 5 der PPT). Die Schülerinnen und Schüler arbeiten jeweils zu zweit, einer der Partner verwendet das erste Arbeitsblatt der Schülerinformationen (SI1), um mehr über LHON herauszufinden, der andere nutzt SI2, um mehr über das Zeugungsverfahren mit drei Eltern zu recherchieren. Um die Zusammenfassung zu vervollständigen, sollen die Lernenden zu zweit arbeiten und eine Zusammenfassung schreiben. SI3 ist als eine optionale Orientierung gedacht, die den Schülerinnen und Schülern beim Schreiben ihrer Zusammenfassung als Hilfestellung dienen kann. Einige Schüler-Paare sollen ihre Zusammenfassung vortragen und so Stefan und Maja eine Antwort geben. Kommentar verfassen Gehen Sie zurück zu Folie 3 der PowerPoint-Präsentation und bitten Sie Ihre Schülerinnen und Schüler, einen Kommentar an Margy162 zu schreiben. Die Lernenden sollten ihr erklären können, ob ihr Verständnis von der Wissenschaft, die hinter dem Verfahren steckt, richtig oder falsch ist und begründen, warum das so ist. (Die Annahme, dass das Verfahren mit 3 Eltern die Möglichkeit schafft, sich Babys zu "designen", ist falsch. Es werden keine Menschen mit wünschenswerten Gen-Eigenschaften wie zum Beispiel einer höheren Intelligenz zusammengestellt, sondern die komplette Zellkern-DNA des Paares mit der kompletten Zell-DNA einer gesunden Frau kombiniert. Das Verfahren tauscht nur die defekte gegen gesunde DNA der Mitochondrien aus, die nur Gene für die Mitochondrien enthalten). Spiel Stellen Sie das folgende Spiel (Folie 6 der PPT) vor: Stefan und Maja sind sich unsicher, ob das Verfahren mit drei Eltern das "Richtige" für sie ist. Die Schülerinnen und Schüler arbeiten in Vierergruppen und spielen das "Spiel der unterschiedlichen Meinungen". Dabei folgen sie den Anweisungen in den Schülerinformationen (SI4) und legen die Diskussionskarten von SI5 auf den richtigen Feldern auf dem Raster ab. Legen sie eine Karte richtig ab, gewinnen sie einen Punkt. Der Schüler oder die Schülerin beziehungsweise die Gruppe, der oder die am Ende die meisten Punkte hat, hat gewonnen. Entscheidung Antworten: Das Paar: Pro: 8,11 Kontra: 3, 10, 14 Das Kind: Pro: 4, 15 Kontra: 5, 9 Gesellschaft: Pro: 2, 7, 16 Kontra: 1, 5, 6, 12, 13 Beachten Sie: Die Schülerinnen und Schüler könnten sich dafür entscheiden, die Argumente anders zu kategorisieren. Das ist in Ordnung, solange sie sich einig sind und ihre Entscheidung begründen können, wenn sie darum gebeten werden. Die Gruppen zählen, wie viele Argumente für und gegen das Verfahren vorhanden sind. Durch das Spiel wird somit die Entscheidung getroffen. Die Gruppen sollen die Entscheidung präsentieren, die durch das Spiel entstand. Fragen Sie sie, was sie als Individuen denken: Sind sie mit der Entscheidung einverstanden? Ist die Entscheidung mit den häufigsten Pro-Argumenten immer die richtige oder haben andere Argumente mehr Gewicht als andere? Erzählen Sie Ihren Schülern, dass das Verfahren in Großbritannien zugelassen wurde und bereits im kommenden Jahr durchgeführt werden könnte (siehe die Nachrichtenstory "3 Eltern"). Entspricht ihre Entscheidung der der britischen Regierung? Sollten andere europäische Länder gleichziehen? Warum haben sie es bis jetzt nicht getan? (Kulturelle Unterschiede haben hier einen Einfluss). Das Projekt ENGAGE ist Teil der EU Agenda "Wissenschaft in der Gesellschaft zur Förderung verantwortungsbewusster Forschung und Innovation" (Responsible Research and Innovation, RRI). ENGAGE Materialien werden durch das von der Europäischen Kommission durchgeführte Projekt ENGAGE als Open Educational Resources herausgegeben.

Schülerinnen und Schüler lernen in dieser Unterrichtseinheit nicht nur den Lebenszyklus des Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) kennen. Sie erfahren, wie die molekularbiologische Grundlagenforschung der strategischen Entwicklung neuer Wirkstoffe im Kampf gegen AIDS den Weg bahnt.Seit der Entdeckung des AIDS-Virus HIV im Jahre 1983 forschen Wissenschaftler auf der ganzen Welt an der Entwicklung von Medikamenten, die die Ausbreitung der AIDS-Pandemie verlangsamen. Im Wissen darum, dass das Virus sich schneller verändert als Medikamente oder Impfstoffe entwickelt werden können, liegt ein Schwerpunkt der bisherigen Erfolge darin, die Ausbreitung des Virus innerhalb eines infizierten Körpers zumindest zu verlangsamen. Retroviren wie das HI-Virus haben im Vergleich zu anderen Viren eine besondere Strategie, wenn es darum geht, ihre Erbinformation in das Genom der Wirtszelle zu integrieren und es dort vermehren zu lassen. Das Enzym Reverse Transkriptase spielt dabei eine zentrale Rolle und bietet somit einen wichtigen Ansatzpunkt für die Bekämpfung der Krankheit AIDS. Neue Hoffnungen der Wissenschaftler ruhen auf sogenannten Entry-Hemmern. Diese bekämpfen nicht mehr die Vermehrung der Viren in den befallenen Zellen, sondern sollen die Infektion neuer Wirtszellen im Körper verhindern. Die Bedrohung ist nicht gebannt! Der wissenschaftlich-medizinische Fortschritt hat eine Reihe antiviraler Präparate hervorgebracht, die HIV-Infizierten - wenn sie die Therapievorschriften sehr gewissenhaft beachten - bei passabler Lebensqualität eine recht hohe Lebenserwartung ermöglichen. Dies führt in der Gesellschaft jedoch dazu, dass AIDS, gerade auch bei Schülerinnen und Schülern, seinen Schrecken verloren zu haben scheint. Dennoch: Letztendlich ist AIDS nach wie vor eine Infektion mit tödlichem Ausgang. Reverse-Transkriptase-Hemmer und Entry-Inhibitoren Durch die Auseinandersetzung mit dem Infektions- und Vermehrungszyklus des HI-Virus kann das Problembewusstsein bei den Jungen und Mädchen geschärft werden. Durch eine intensive Beschäftigung mit dem Enzym Reverse Transkriptase erkennen sie nicht nur die Bedrohung, sondern bekommen auch einen Eindruck von der Vielfältigkeit der Spezialisierung in der Natur. Die Untersuchung der Wirkweise unterschiedlicher Reverse-Transkriptase-Hemmer führt die Lernenden an die aktuelle Arbeit der Forscherinnen und Forscher heran. Ein Bericht über einen neu gefundenen Entry-Inhibitor zeigt den Weg in die Zukunft der AIDS-Forschung auf und regt an, die Chancen des neuen Präparates beim Kampf gegen AIDS zu diskutieren. Struktur der Unterrichtseinheit Das vorliegende Arbeitsmaterial verteilt sich auf drei Module. Diese bauen inhaltlich aufeinander auf und können hintereinander abgearbeitet werden. Es ist aber auch möglich, alle Module einzeln und voneinander unabhängig im Unterricht einzusetzen. Modul 1: Vermehrungszyklus des HI-Virus Schülerinnen und Schüler gewinnen einen Einblick in den Vermehrungszyklus des HI-Virus. Durch die Erstellung eines Storyboards und die mögliche anschließende Verfilmung werden die gebotenen Informationen nicht nur passiv rezipiert, sondern aktiv aufgenommen und umgearbeitet. Durch die Kreativarbeit der Lernenden werden unterschiedliche Zugangskanäle angesprochen und aktiviert. Modul 2: Die Reverse Transkriptase und ihre Hemmung Hier begeben sich die Schülerinnen und Schüler auf die molekulare Ebene. Dynamische Folien mit integrierten Java-Applets geben ihnen die Möglichkeit, Struktur und Funktionen der Reversen Transkriptase zu erforschen und anschließend die Wirkung eines kompetitiven und eines nicht kompetitiven Hemmstoffes auf das Enzym zu untersuchen. Interaktive Molekülmodelle können dabei am Bildschirm gedreht und gewendet werden. Modul 3: AIDS-Virus mit stumpfem Stachel Das abschließende dritte Modul gibt anhand eines Radiobeitrags (Deutschlandradio, Dezember 2010) einen Ausblick auf die möglichen Entwicklungen in der AIDS-Therapie der kommenden Jahre. Der Beitrag regt als Audio- oder Textdatei zu einer abschließenden Diskussion über die Chancen aktueller und zukünftiger AIDS-Medikamente an. Wird AIDS schon bald "heilbar" sein? Direkt zu den Modulen Modul 1: Vermehrungszyklus des HI-Virus, Texterschließung Schülerinnen und Schüler erschließen den HIV-Vermehrungszyklus aus einem Text. Sie entwickeln Überschriften und fassen wichtige Passagen mit eigenen Worten zusammen. Modul 1: Storyboard und Animation Aufbauend auf die Textarbeit werden mit der Kreativtechnik "Storyboard" fachliche Inhalte intensiv reflektiert. Optional wird daraus eine kleine Animation realisiert. Modul 2: Die Reverse Transkriptase und ihre Hemmung Ausgehend von den molekularen Grundlagen werden Angriffsflächen der Viren identifiziert. So gerät die Reverse Transkriptase ins Visier der Lernenden. Modul 2: Lernumgebung "Reverse Transkriptase" Die Lernumgebung ermöglicht die Untersuchung von Struktur und Funktion sowie der Wechselwirkung des Enzyms mit einem kompetitiven und einem allosterischen Hemmstoff. Modul 3: AIDS-Virus mit stumpfem Stachel Aktuelle Zahlen belegen, dass AIDS längst nicht besiegt ist. Warum ist der Kampf gegen HIV so schwierig? Und wie können neuartige Medikamente wirken? Die Schülerinnen und Schüler sollen den Infektionsweg und den Vermehrungszyklus des HI-Virus kennenlernen. Möglichkeiten der Hemmung der HIV-Vermehrung erkennen und benennen können. die Reverse Transkriptase strukturell und funktional untersuchen. verschiedene Wege der Hemmung der Reversen Transkriptase verstehen. in der Diskussion über AIDS-Therapien einen eigenen Standpunkt entwickeln und begründet vertreten. Andocken und Eindringen in die Wirtszelle Der Vermehrungszyklus von Viren ist vielen Schülerinnen und Schülern schon am Ende der Sekundarstufe I bekannt. Sie wissen, dass Viren den Biosyntheseapparat ihrer Wirtszellen für die Vermehrung ihres Erbguts und zur Bildung viraler Proteine einspannen. Der Vermehrungszyklus des HI-Virus entspricht diesem Muster in großen Teilen. Das Virus dockt durch spezifische Interaktionen viraler Oberflächenproteine mit den Proteinen auf der Zellmembran an die Wirtszelle an. Daraufhin verschmilzt die Virusmembran mit der Zellmembran und das Capsid gelangt in das Zytoplasma. Die Visitenkarte der Retroviren: Reverse Transkription Innerhalb der Wirtszelle setzt das Capsid das virale Erbgut und eine Reihe viraler Proteine frei. Und hier beginnt die Besonderheit des HI-Virus und aller Retroviren. Das virale Protein Reverse Transkriptase erstellt aus dem Einzelstrang-RNA-Genom des Virus eine cDNA. (Eine "complementary DNA" ist eine DNA, die von der Reversen Transkriptase aus RNA gebildet wird.) Durch virale Integrasen wird das virale Genom in Form einer Doppelstrang-DNA in den Zellkern geschleust und in das Genom der Wirtszelle integriert. Vermehrung und Freisetzung Die weiteren Abläufe entsprechen dem üblichen viralen Schema: Die bei der Transkription im Zellkern gebildete virale Boten-RNA wird bei der Proteinbiosynthese translatiert. Die gebildeten viralen Proteine werden zusammen mit der RNA zu neuen Virus-Capsiden zusammengebaut und verlassen die Wirtszellen über Exocytose. Dabei nehmen sie einen Teil der mit viralen Proteinen bestückten Zellmembran als "Envelope" mit. Den gegenüber von DNA-Viren abgewandelten Vermehrungszyklus der Retroviren sollen sich die Schülerinnen und Schüler mithilfe eines Textes (hiv_vermehrunsgzyklus_schuelertext.pdf/rtf) erarbeiten. Folgende Punkte sollten vorab im Unterricht behandelt worden sein: Aufbau von Biomembranen: Lipiddoppelschichten mit Membranproteinen Aufbau des Immunsystems, zelluläre und humorale Abwehr Enzyme (Polymerasen, Proteasen) Nukleinsäuren, Proteinbiosynthese bei Eukaryoten Eigenschaften, Aufbau und Vermehrungszyklus von DNA-Viren; es ist zu empfehlen, zunächst den Vermehrungszyklus eines DNA-Virus zu behandeln, bevor Retroviren thematisiert werden. Der Arbeitsauftrag verlangt von den Lernenden eine Strukturierung des Textes, die Vergabe von Überschriften und eine kurze inhaltliche Zusammenfassung der Passagen. Die Ergebnisse werden vorgestellt und im Plenum diskutiert. Als Resultat sollte eine gemeinsame Beschreibung abgestimmt werden. In Modul 2 der Unterrichtseinheit soll der Text als Grundlage der Storyboard-Entwicklung zum Einsatz kommen. 1. Andocken an die Zielzelle Proteine in der Virushülle erkennen Andockstellen auf der Zelloberfläche. 2. Fusion der Membranen Wechselwirkungen zwischen den Membranproteinen bewirken die Fusion von der Virushülle mit der Zellmembran. 3. Entpacken der "Fracht" Die Proteinhülle des Viruspartikels wird im Zytoplasma der Zelle abgebaut. 4. Reverse Transkription Die in Form von Einzelstrang-RNA vorliegende virale Erbinformation wird im Zytoplasma mithilfe der Reversen Transkriptase in Doppelstrang-DNA umgeschrieben. 5. Integration Das Doppelstrang-DNA-Genom des HI-Virus wird in den Zellkern transportiert und mithilfe der Integrase in die zelluläre DNA eingebaut. 6. Transkription/Replikation Die zelluläre RNA-Polymerase stellt Kopien des viralen Genoms her. 7. Translation viraler Proteine Der zelluläre Transkriptionsapparat erzeugt die viralen Proteine. 8. Bearbeitung ("Prozessierung") der Proteine Die virale Protease zerlegt die primären Translationsprodukte in funktionsfähige Proteine. 9. Zusammenbau und Freisetzung Viruspartikel bauen sich "von selbst" zusammen und schnüren sich an der Plasmamembran, die virale Membranproteine enthält, nach außen ab. Ausgestattet mit dieser Hülle können sie mit der Membran weitere Wirtszellen verschmelzen und einen neuen Vermehrungszyklus einleiten. Planungshilfe aus den Disney-Studios Storyboards sind eine Erfindung der Disney-Studios und werden gerne in der Filmproduktion eingesetzt. Es handelt sich dabei um Visualisierungen von Drehbüchern. Handlungsverläufe einzelner Filmszenen werden skizzenhaft dargestellt. Storyboards sind stark ablauforientiert und vermitteln so einen ersten Eindruck für die spätere Umsetzung. Kommunikationsmittel und Kreativitätstechnik Storyboards sind in der Regel eine erste visuelle Umsetzung der narrativen Ideen aus einem Drehbuch, angereichert mit Gestaltungsideen (zum Beispiel Einstellungsgrößen, Blickwinkel und Perspektiven) für die bevorstehende Produktion. Es entstehen sequenzielle Bildfolgen, die als Grundlage für die Einstellungen während der eigentlichen Filmproduktion genutzt werden. Das Storyboard wird somit zur Denk- und Planungshilfe, die wie ein roter Faden durch die Handlung führt und alle Gestaltungselemente in sich aufnimmt. Es dient weiterhin als Kommunikationsmittel, mit dem Gedanken visuell mitgeteilt und ein Projektvorhaben konkretisiert werden kann. Storyboards können Lernprozesse strukturieren Ähnlich wie die Konzeptphase für einen neuen Film bedarf auch das schulische Lernen der Strukturierung. So bietet sich zum Beispiel die Storyboard-Technik als Ordnungsmittel an, um die Inhalte eines komplexen biologischen Prozesses wie dem HIV-Vermehrungszyklus zu sortieren. Neben der reinen Ordnung birgt die grafische Darstellung weitere Möglichkeiten, zum Beispiel das multisensorische Lernen. Freie Software zur Erstellung von Storyboards Es gibt eine Vielzahl kostenpflichtiger Programme, mit deren Hilfe Storyboards erstellt werden können. Zumeist handelt es sich um umfangreiche Software für Filmschaffende, die eine Storyboard-Funktion hat. Die folgenden Programme sind Freeware, können also kostenlos ausprobiert und im Unterricht eingesetzt werden. StoryBoard Pro Software Die Software von "Atomic Learning" wurde für Schülerinnen und Schüler, Studenten und "home movie maker" entwickelt. Directors Boards 2.0a Diese Software basiert auf dem professionellen Werkzeug “Notebook”. Sie ermöglicht die Erzeugung von AV-Formaten aus digitalen Scans, Illustrationen oder auch Fotos. Celtx - filmpädagogische Arbeit im Unterricht Lehrerinnen und Lehrer aus Nordrhein-Westfalen, die einen EDMOND-Zugang über ihr kommunales Medienzentrum haben, können sich die Inhalte des gesamten Sticks "Film und Schule NRW" als ZIP-Datei kostenlos über EDMOND auf einen Stick oder auf die Festplatte herunterladen. In dem Online-Medienkatalog Ihres Medienzentrums finden Sie diese Datei unter der Signatur 5553697 oder zum Beispiel unter dem Schlagwort "Filmanalyse". Die empfohlene Stickgröße beträgt vier Gigabyte. Film und Schule NRW Ein Programm zum Drehbuchschreiben, Erstellen von Storyboards und zur Strukturierung der Vorproduktion Texterschließungskompetenz und Kreativität Gerne werden zum besseren Verständnis im Unterricht Videosequenzen über das Eindringen des HI-Virus in die Wirtszelle und seine Vermehrung innerhalb der Zelle gezeigt. Die Erarbeitung des Vermehrungszyklus aus einem Text heraus ist eher unbeliebt, besonders dann, wenn dieser Text nicht illustriert ist. Eine Möglichkeit, die gleichzeitig die Texterschließungskompetenz der Schülerinnen und Schüler fördert, ihre Kreativität nutzt und eine gedankliche Eingruppierung der neu erlernten Inhalte in bekannte Wissensstrukturen unterstützt, ist die Anfertigung eines Storyboards. Die Aufgabe Nachdem die Lernenden den Text zur HIV-Vermehrung (hiv_vermehrunsgzyklus_schuelertext.pdf/rtf) gelesen und bearbeitet haben, erhalten sie die Aufgabe, die Abläufe an und in der Wirtszelle in Form eines Storyboards aufzubereiten (Partner- oder Gruppenarbeit). Hierzu erhalten sie eine Storyboard-Vorlage (vorlage_storyboard.pdf). Alternativ können sie auch mit einem geeigneten Programm (siehe oben) am Computer arbeiten. Aus den mit Buntstiften oder am Rechner skizzierten Szenen soll sich eine Bildfolge ergeben, die sich anschließend - theoretisch - auch verfilmen lassen könnte. Wichtige Details sind in den Skizzen heraus zu stellen. Fokussierungen sind als Regieanweisungen rechts in die Textzeilen zu schreiben. Gleiches gilt für Sprechertexte, die nicht einfach aus dem Text übernommen, sondern selbstständig formuliert werden sollen. Unabhängig von einer möglichen Umsetzung ist die Erstellung des Storyboards eine anspruchsvolle Aufgabe, die die Lernenden zur intensiven Reflexion über den darzustellenden Inhalt "zwingt" und ihre Kreativität herausfordert. Ein intensiver Verständnisprozess ist die Grundlage Ob das Storyboard anschließend verfilmt wird, liegt im Ermessen der Lehrperson. Ein solches Projekt würde die Textarbeit mit den Vorzügen eines Films verknüpfen. Da die Schülerinnen und Schüler den Film selbst erstellen, durchlaufen sie vorab einen intensiven Verständnisprozess. Die Durchführung ist natürlich abhängig vom Interesse der Schülerinnen und Schüler, der zur Verfügung stehenden Zeit und der technischen Ausstattung. Möglichkeiten der Umsetzung Es ist vorstellbar, dass ein Trickfilm mit Knete oder anderen Materialien erstellt wird. Die einzelnen Szenen können dann mit einer Digitalkamera oder einem Handy abgefilmt werden. Eine andere Möglichkeit wäre die Erstellung einer Trickfilm-Animation, zum Beispiel mit einem Präsentationsprogramm. Auch die Erstellung eines Activemovies mit der Software Active inspire für Activeboards ist denkbar. Hinweise zur Umsetzung naturwissenschaftlicher Modellvorstellungen in kleinen Animationen finden Sie in den folgenden Beiträgen: Animation chemischer Vorgänge - die Ionenbindung Schülerinnen und Schüler erstellen zur Festigung und Anwendung der im Unterricht erworbenen Kenntnisse eine kleine Animation. Podcasts im naturwissenschaftlichen Unterricht Hinweise und Tipps zum Einsatz und zur Produktion von Podcasts für den naturwissenschaftlichen Unterricht mit Beispielen. Arbeitsteilige Gruppenarbeit Je nach Größe der Lerngruppe bietet sich die arbeitsteilige Erstellung eines gemeinsamen Videos an. Dazu entwickeln Kleingruppen zu verschiedenen Passagen des Vermehrungszyklus Storyboards. Die arbeitsteilige Vorbereitung der Episoden bedarf einer sehr guten Zusammenarbeit der Gruppen während der Konzeption. Gruppenübergreifende Aspekte müssen abgestimmt und an den "Schnittstellen" saubere Übergänge gewährleistet sein. Logische oder stilistische Brüche müssen ausgeschlossen werden. Folgende Aufteilung der Arbeitsgruppen bietet sich an: Schritt 1-2 Andocken, Membranfusion Schritt 3-4 "Uncoating", Reverse Transkription Schritt 5-6 Integration, Transkription/Replikation Schritt 7-9 Translation, Prozessierung, Zusammenbau und Freisetzung der Viren Animationen im Netz Fertige und zum Teil professionelle Animationen aus dem Internet sollten kein Maßstab für die Entwicklung einer eigenen Animation sein. Nach der intensiven Beschäftigung mit dem Thema bei der Erstellung des Storyboards ist die Betrachtung anderer Umsetzungen jedoch in jedem Fall aufschlussreich. Die Schülerinnen und Schüler können zum Beispiel Schwächen des eigenen Konzepts erkennen, aber auch Unstimmigkeiten in anderen Animationen aufspüren. Von den zahlreichen Animationen zum Thema HIV lohnt die Vorführung eines Videos zum Abschluss des Themas in jedem Fall: YouTube: HIV Replikation Der Trickfilm des Pharma-Konzerns Boerhringer Ingelheim zeigt den Lebenszyklus des HI-Virus. Schülerinnen und Schüler entwickeln antivirale Strategien Nachdem die Abläufe einer HIV-Infektion und die Vermehrung der HI-Viren bekannt sind, stellt sich die Frage wie man die Infektion oder die Ausbreitung der HI-Viren im Körper verhindern oder zumindest verlangsamen kann. Lassen Sie Ihre Schülerinnen und Schüler einmal überlegen, wo sich auf der Basis molekularer Grundlagen Ansatzstellen für eine AIDS Therapie ergeben könnten. Sicherlich werden folgende Ziele genannt, an denen antivirale Hemmstoffe wirken können: Entry-Inhibitoren Sie verhindern, dass der HI-Virus mit der Zellmembran fusioniert, also dass er überhaupt in die Zelle eindringen kann. Reverse Transkriptase-Inhibitoren Sie verhindern die reverse Transkription der viralen RNA in eine DNA und so den Einbau des Virus-Genoms in die DNA der Wirtszelle. Integrase-Inhibitoren Sie verhindern den Einbau des Provirus in die Wirts-DNA. Protease-Inhibitoren Sie verhindern die Prozessierung der viralen Proteine und somit den Zusammenbau neuer Capside. Das Virus kann die Wirtszelle nicht mehr verlassen. Reverse Transkriptase im Unterrichtsfokus Aus den möglichen Angriffszielen antiviraler Wirkstoffe wird zunächst die Reverse Transkriptase für eine nähere Betrachtung herangezogen. In den zurzeit angewendeten Standard-Therapien kommen verschiedene Hemmstoffe dieses Enzyms zeitgleich zum Einsatz, um der Entwicklung von Resistenzen so weit wie möglich vorzubeugen. Die Reverse Transkriptase ist den Schülerinnen und Schülern inzwischen als besonderes virales Enzym bekannt, das virale Einzelstrang-RNA in eine Doppelstrang-DNA umschreibt. Aber wie funktioniert das? Wie ist die Reverse Transkriptase aufgebaut und wie ermöglicht sie die reverse Transkription? Zur Beantwortung dieser Fragen wurden für diese Unterrichtseinheit dynamische Folien mit 3D-Molekülen entwickelt. Sie erlauben den Lernenden, durch Drehen und Wenden dreidimensional modellierter Moleküle die Struktur des Enzyms im wörtlichen Sinn zu "begreifen". Die insgesamt sieben dynamischen HTML-Seiten zur Reversen Transkriptase ermöglichen die Untersuchung diverser Aspekte des Enzyms: Struktur und Funktion Bindung von zwei verschiedenen Hemmstoffen, die in der AIDS-Therapie eingesetzt werden Forschend-entdeckend lernen - per Beamer oder vor dem Computer Die sieben HTML-Seiten der Lernumgebung bauen inhaltlich aufeinander auf. Auf Aufgabenstellungen, wie sie in verwandten Lernumgebungen verwendet wurden ( Die Struktur der DNA - virtuelle Moleküle in 3D , ATP-Synthase ? Synthese von Energieäquivalenten , ?Quo vadis, Alken?? - die Markownikow-Regel ), wurde hier bewusst verzichtet. Dies erweitert das Spektrum der Einsatzmöglichkeiten und verschafft der Lehrperson Freiraum bei der Entscheidung für die Tiefe der Behandlung des Themas. Die dynamischen Folien können per Beamerpräsentation zur visuellen Unterstützung des Unterrichtsgesprächs genutzt werden. Hier kann - ohne die die Aufmerksamkeit leitenden Fragestellungen - der Fokus ganz individuell gesetzt werden. Alternativ können die Schülerinnen und Schüler am Computer und Einzel- oder Gruppenarbeit die Seiten unter einer von der Lehrperson vorgegebenen Fragestellung untersuchen. Sparsame Texte Um die selbstständige Arbeit mit den Materialien am Rechner zu unterstützen, wurden Textinformationen auf das Wesentliche beschränkt (Abb. 1). Weitere Informationen zum Einsatz der dynamischen Materialien finden Sie in dem folgenden Beitrag: Die dynamischen Folien sind in einer didaktischen Reihenfolge angeordnet. Nach dem Aufbau der Reversen Transkriptase aus zwei Untereinheiten werden die verschiedenen enzymatischen Funktionen dargestellt: Bindung des RNA-Einzelstrangs Ergänzung zum RNA-DNA-Hybridmolekül (Polymerase-Funktion) Abbau des RNA-Strangs (Nuklease-Funktion) Ergänzung des DNA-Einzelstrangs zum DNA-Doppelstrang (Polymerase-Funktion) Hemmstoffe Die weiteren Folien zeigen die Bindung von zwei verschiedenen Anti-AIDS-Wirkstoffen an das Enzym - einem kompetitiven und einem allosterischen Hemmstoff. Die Folien folgen in ihrer Reihung somit dem forschend-entwickelnden Gedankengang. Die Inhalte der Lernumgebung werden nachfolgend im Detail kommentiert. Auf der Startseite der Lernumgebung (Abb. 2, Platzhalter bitte anklicken) finden Sie eine Übersicht der Folien oder Seiten. Von hier aus kann jede Seite gezielt angesteuert werden. Über Navigationspfeile auf den Seiten (oben und unten rechts) kann auf die jeweils vorherige oder nachfolgende Folie gewechselt werden. Über das "Blatt"-Icon (oben rechts) gelangt man von jeder Folie zurück auf die Startseite (siehe Abb. 1 ). Das Enzym Reverse Transkriptase besteht aus zwei Untereinheiten (gelb und orange, Abb. 3 oben). Das funktionsfähige Protein liegt also in einer Quartärstruktur vor. Per Klick auf den Button "Sekundärstruktur" wechselt die Darstellung. Nun wird die Verteilung von ß-Faltblättern (gelb) und ?-Helices (magenta) im Enzym sichtbar (Abb. 3 unten). Das Molekül kann bei gedrückter linker Maustaste mit dem Mauszeiger "angefasst" und gedreht werden. Mit dem Scrollrad der Maus kann in die Struktur hinein- und herausgezoomt werden. Eine automatisierte Drehung des Moleküls erfolgt nach Anklicken des Buttons "Rotation". Polymerase und Nuklease Über das Steuerungsmenü von Folie 2 lassen sich die virale RNA und ein DNA Einzelstrang im Enzym anzeigen (Abb. 4) und ausblenden. (Natürlich ist in der Darstellung nur ein Bruchteil des viralen Genoms sichtbar.) Diese Funktionen können am Beamer dazu genutzt werden, während des Unterrichtsgesprächs die Bindung des RNA-Einzelstrangs (grün), die Bildung des DNA/RNA-Hybrids (Polymerase-Funktion) und den Abbau des RNA-Strangs (Nuklease-Funktion) zu simulieren. Aktive Zentren Ein Pop-up-Fenster (Abb. 5), das über einen Link in dem Textblock über dem Molekülmodell von Folie 2 geöffnet werden kann, zeigt die Lokalisation der Polymerase- und der Nuclease-Funktion in dem viralen Protein. Die beiden aktiven Zentren befinden sich an den gegenüberliegenden Enden der Bindungsfurche an der Proteinoberfläche. Doppelstrang-DNA Die Neusynthese eines zum DNA-Einzelstrang komplementären zweiten DNA-Strangs (beide blau) kann auf Folie 3 nachvollzogen werden. Die Starteinstellung des Applets zeigt einen DNA-Einzelstrang in der Bindungstasche des Enzyms. Per Klick auf "DNA-Doppelstrang" kann der zweite Polymeraseschritt des Enzyms simuliert werden. Auch auf den Folien 2 und 3 können Schülerinnen und Schüler zwischen der Darstellung im Kalottenmodell und der Sekundärstruktur wählen. Je nach Darstellungsart lassen sich so unterschiedliche strukturelle Zusammenhänge besser erkennen. In der Sekundärstruktur ist zum Beispiel sehr schön zu erkennen, wie das Enzym den DNA-Doppelstrang "im Griff" hat (Abb. 6). Es verdeutlicht den Lernenden, dass Enzyme keine plumpen Bauklötze sind, sondern ausgeklügelte Hochleistungs-Nanomaschinen. Das Nucleotid-Analoglon Tenofovir Die Bedeutung des Begriffs "Nucleotid-Analogon" wird den Schülerinnen und Schülern auf Folie 4 deutlich (Abb. 7). Hier stehen Tenofovir und Adenosinmonophosphat (AMP) nebeneinander. Ihr ähnlicher Aufbau lässt bereits vermuten, dass die Hemmung kompetitiv, also im Wettbewerb um den Bindungsplatz im aktiven Zentrum des Enzyms, stattfindet. Tenofovir wird nach der Aufnahme in die Zelle phosphoryliert und konkurriert mit den natürlichen Substraten um die Nukleotidbindungsstelle der Reversen Transkriptase. Eine genauere Betrachtung der Strukturformeln unterhalb der Applets führt auf die Spur des Wirkungsmechanismus: Die Verlängerung der Nukleotidketten erfolgt über die 3'-OH-Gruppe am Fünferring des Ribose-Bausteins. Tenofovir fehlt eine solche Gruppe. Daher verursacht es den Abbruch der Synthesereaktion. Bindung an das Enzym Folie 5 zeigt, wie tief Tenofovir in die Bindungstasche eindringt. In der transparenten Sekundärstrukturdarstellung (Abb. 8, oben) des Enzyms (gelb/orange) und der Draht-Darstellung der Nukleinsäure (blau) ist Tenofovir als Kalottenmodell im Standard-Farbschema der Elemente vollständig zu erkennen (Sauerstoff rot, Phosphor orange). Bei der Darstellung des Proteins als Kalottenmodell wird deutlich, wie tief der Hemmstoff in die Bindungstasche vordringt (Abb. 8, unten). Efavirenz Das HIV-Medikament Efavirenz wirkt nicht kompetitiv als Hemmstoff auf die Reverse Transkriptase. Ein Pop-up-Fenster (Abb. 9) von Folie 6 zeigt, dass der Hemmstoff keine strukturelle Ähnlichkeit mit den natürlichen Substraten der Reversen Transkriptase hat. Hemmung durch Strukturänderung Efavirenz bindet an einer Stelle außerhalb der aktiven Zentren des Enzyms. Seine Bindung verursacht eine Konformationsänderung der Reversen Transkriptase. Diese Strukturverschiebung sorgt dafür, dass der Zugang der Substrate zum aktiven Zentrum behindert und somit die Polymerase-Aktivität des Enzyms gehemmt ist. Dieser Effekt ist auf Folie 6 dargestellt (Abb. 10). Der Hemmstoff ist magentafarbig dargestellt. Übereinandergelegte Proteinketten Eine hilfreiche Methode der "Computerbiologie" ist das sogenannte Alignement dreidimensionaler Strukturen. Konformationsänderungen, die durch die Bindung eines Linganden - Substrat oder Hemmstoff - verursacht werden, treten dabei besonders deutlich hervor. Diese Möglichkeit wird auf Folie 7 genutzt (Abb. 11). Die rote Kette zeigt das Rückgrat der Reversen Transkriptase ohne Hemmstoff, die blaue Kette nach der Bindung des Hemmstoffs. Über die Buttons können beide Darstellungen einzeln aufgerufen oder weggeklickt werden. Kompetitive und nicht kompetitive Hemmung des gleichen Enzyms Die dynamischen Folien zur Reversen Transkriptase und ihren Hemmstoffen lassen sich nicht nur im Rahmen des Unterrichts zum Thema HIV einsetzen. Die Unterseiten zu Efavirenz und Tenofovir können schon früher im Bereich der Stoffwechselphysiologie eingesetzt werden. Es handelt sich um eindrucksvolle und gut erkennbare Beispiele für Enzymhemmungen. Kompetitive (Tenofovir) und nicht kompetitive (Efavirenz) Enzymhemmung können sehr gut gegenüber gestellt und voneinander abgegrenzt werden. Neben der guten Sichtbarkeit der Wirkprinzipien bieten diese Beispiele einen weiteren Vorteil: Sie sind für Schülerinnen und Schüler sicher interessanter als die häufig in Schulbüchern verwendeten Beispiele. Mit einer kleinen Hintergrundinformation, welche Bedeutung die Reverse Transkriptase für die Bekämpfung von AIDS hat, erscheinen die betrachteten Hemmstoffe gleich viel interessanter als eine gehemmte Succinatdehydrogenase. Hinzu kommt noch, dass beide Hemmungstypen am gleichen Enzym gezeigt werden können. Strukturebenen im Proteinaufbau Die erste Folie der Lernumgebung ( Abb. 3 ) bietet Schülerinnen und Schüler die Möglichkeit, ß-Faltblätter und ?-Helices dreidimensional erfahren zu können. Zwar werden die Sekundärstrukturelemente eines Proteins in ihrem Aufbau intensiv besprochen und gerne abgefragt. Häufig fällt es den Lernenden jedoch schwer, sich diese Strukturen vorzustellen. Durch das Drehen des interaktiven Makromoleküls am Monitor wird die Sekundärstruktur viel besser begreifbar. Gleiches gilt auch für die Quartärstruktur. Am Beispiel der Reversen Transkriptase sehen die Schülerinnen und Schüler direkt, was es bedeutet, wenn ein Enzym aus verschiedenen Untereinheiten aufgebaut ist. 3.000 Neuinfektionen pro Jahr in Deutschland Weltweit sind etwa 33 Millionen Menschen mit HIV-infiziert. Jedes Jahr sterben mehr als zwei Millionen an der Immunschwäche. In Deutschland begann sich HIV vermutlich Ende der 1970er Jahre auszubreiten. In Gruppen mit einem hohen Infektionsrisiko (homosexuelle Männer, Heroinabhängige) stieg die Zahl der Infizierten zunächst sehr schnell an. In der zweiten Hälfte der 1980er Jahre wurde dank verschiedener Maßnahmen in Hochrisikogruppen ein Rückgang der Neuinfektionen beobachtet. In den 1990er Jahren schwankte die Zahl der Neuinfektionen in Deutschland um etwa 2.000 pro Jahr. Zu Beginn des neuen Jahrtausends stieg sie wieder an und hat sich seit 2007 bei zurzeit etwa 3.000 Neudiagnosen pro Jahr stabilisiert (Epidemiologisches Bulletin des Robert Koch-Instituts zum Welt-AIDS-Tag 2009). 20 Prozent der Neuinfektionen durch heterosexuelle Kontakte Nach den aktuellen Schätzungen leben zurzeit in Deutschland etwa 70.000 HIV-Infizierte. Die Zahl der HIV-Neudiagnosen stieg sowohl bei homosexuellen Männern als auch bei Heterosexuellen im Jahr 2009 gegenüber dem Vorjahr um etwas mehr als drei Prozent (Epidemiologisches Bulletin des Robert Koch-Instituts vom 7. Juni 2010). Etwa 20 Prozent der HIV-Übertragungen erfolgen bei heterosexuellen Kontakten. Im Jahr 2010 starben in Deutschland etwa 550 Menschen an AIDS (Epidemiologisches Bulletin Robert Koch-Instituts vom 22. November 2010). Eigentlich ein Beispiel an Zuverlässigkeit: DNA-Polymerasen DNA-Polymerasen genießen zu Recht den Ruf als sehr verlässliche Enzyme. Sie arbeiten in einem hochsensiblen Bereich des Lebens: Fehler, die sie machen, können sich negativ auf unsere Nachfahren auswirken. Die bakterielle DNA-Polymerase hat zum Beispiel eine Fehlerquote von 10 -10 . Sie baut also nur eins von zehn Milliarden Nukleotiden falsch ein. Korrektursysteme senken diese Quote nochmals um den Faktor 10 3 . Ähnlich präzise gehen auch unsere eigene DNA-Polymerase und deren Korrekturlese-Assistenten zu Werke. Ihre Fehlerquoten liegen zwischen 10 -9 und 10 -10 . Pro Verdoppelung unseres Genoms (etwa 3.200 Millionen Basenpaare) kommt es also zu nur einer einzigen falschen Basenpaarung. Evolutionsmotor Reverse Transkriptase Die Reverse Transkriptase der HI-Viren arbeitet in einer völlig anderen Fehlerdimension: Etwa alle 2.000 Basenpaare baut sie ein falsches Nukleotid ein. Für uns wäre eine solche Quote fatal - für die HI-Viren ist sie die "Lebensversicherung" im Kampf gegen unser Immunsystem und der Motor für die Entwicklung von Resistenzen gegen Medikamente. HIV-Infizierte können bis zu zehn Millionen Viren am Tag produzieren. Zusammen mit dieser enormen Produktionsrate beschleunigt die Schludrigkeit der Reversen Transkriptase die Evolution der Viren. Sie verändern sich mit atemberaubender Geschwindigkeit. Nur eine Woche nach der Behandlung eines HIV-Infizierten mit einem bestimmten Wirkstoff bilden sich bereits Resistenzen aus. Wanted: Neuartige Wirkstoffe! Der schnellen Evolution der HI-Viren setzt die Medizin heute die "Hochaktive antiretrovirale Therapie", abgekürzt HAART, entgegen. Die Patienten erhalten dabei eine Kombination aus drei oder vier antiviralen Wirkstoffen. Die Therapie reduziert die Viruslast der Patienten erheblich und hält den Fortschritt der Symptomatik auf. Trotz dieser Erfolge ist die Entstehung resistenter Viren bei der Langzeittherapie ein großes Problem. Insbesondere Patienten, die sich nicht konsequent an die Einnahme der Medikamente halten, beschwören die Entstehung resistenter Viren herauf. Diese werden unter dem Selektionsdruck der Therapie zur dominanten Form und können übertragen werden. Bei jedem achten Patienten, der sich in Deutschland frisch mit HIV infiziert, ist heute die Wirksamkeit von mindestens einem HIV-Medikament eingeschränkt (HIV-Serokonverterstudie am Robert Koch-Institut, 2010). HAART verlängert zwar das Leben HIV-Infizierter. AIDS ist jedoch nach wie vor eine unheilbare und tödliche Infektion. Trotz aller Fortschritte besteht also weiterhin Bedarf an neuen und neuartigen Wirkstoffen. Bisherige AIDS-Medikamente greifen das Virus innerhalb der Wirtszelle an. Wissenschaftler der Medizinischen Hochschule Hannover und der Universität Ulm beschreiten nun einen neuen Weg. Sie wollen das Virus am Eindringen in die Immunzellen des Menschen hindern - sozusagen seinen "Stachel" unbrauchbar machen. Ihr Wirkstoff blockiert ein Protein der Virushülle, das bei der Fusion der viralen Membran mit der Wirtszellmembran eine entscheidende Rolle spielt. In einer Reportage berichtete das Deutschlandradio im Dezember 2010 über den möglichen neuen Wirkstoff und die Vorgehensweise der Forscherinnen und Forscher. Den Text stellen wir mit freundlicher Genehmigung des Deutschlandradios, des Journalisten Michael Engel und der beteiligten Wissenschaftler, Professor Reinhold Schmidt und Professor Wolf-Georg Forssmann, als Informationsblatt für die Schülerinnen und Schüler zur Verfügung (deutschlandradio_aids_mit_stumpfem_stachel.pdf/rtf). Streicht man den letzten Abschnitt des Nachrichtentextes, bietet der Artikel eine gute Möglichkeit darüber zu diskutieren, ob der Wirkstoff nach seiner Zulassung HIV "besiegen" kann. Wie wirkt VIR-576? Eine Entdeckung deutscher Forscher der Medizinischen Hochschule Hannover und der Universität Ulm - hat Ende 2010 für Furore gesorgt. Die Substanz VIR-576 blockiert das Fusionsprotein (gp41) in der Hülle des HI-Virus, das beim Angriff auf eine Zelle wie ein Enterhaken funktioniert. Dieser Enterhaken tritt in Aktion, nachdem ein Protein der Virushülle (gp120) an einen Rezeptor auf der Zelloberfläche (CD4) und dieser an einen Corezeptor (CCR5/CXCR4) der Zelle angedockt hat. Dieses Manöver kann man mit dem Andocken eines Shuttles an die Internationale Raumstation vergleichen: Beide Objekte sind schon einmal miteinander verbunden - aber die Schleuse ist noch nicht geöffnet. Das Virus schleust seine Fracht jedoch nicht durch ein Schott in die Zelle, sondern durch eine Verschmelzung der Virusmembran mit der Zellmembran. Genau diesen Schritt blockiert VIR-576 durch die Bindung an das virale das Fusionsprotein. Wie wurde die vielversprechende Substanz entdeckt? Die Geschichte von VIR-576 begann bereits in den 1990er Jahren. Blutfiltrat, das bei der Dialyse von Patienten mit Nierenversagen anfällt, enthält zahlreiche körpereigene Peptide. So wie der tropische Regenwald ein Schatz der Artenvielfalt ist, so ist das Blutfiltrat ein Reservoir für Millionen von Peptiden mit unbekannten bioaktiven Eigenschaften. Professor Wolf-Georg Forssmann und Professor Frank Kirchhoff hatten die Idee, in diesem körpereigenen Peptidpool nach HIV-Hemmstoffen zu fahnden. Und sie wurden fündig: Ein natürlich vorkommendes Peptid aus 20 Aminosäuren - das Fragment eines im Blut zirkulierenden Eiweißes - blockierte im Reagenzglas den Eintritt von HIV in die Wirtszellen. (Bei dem Eiweiß handelt es sich um ?-1-Antitrypsin. Es schützt Körpergewebe vor Enzymen, die an Entzündungen beteiligt sind. ?-1-Antitrypsin ist ein Protease-Hemmer.) Verbesserung der Wirksamkeit Von dem kostbaren Fundstück stellten die Wissenschaftler im Labor mehr als 600 Varianten her. Unter diesen fanden sie ein Peptid, das die antivirale Wirkung des Originals noch um das Hundertfache übertraf - VIR-576. Die Substanz wirkt nicht nur im Reagenzglas. Ende 2010 veröffentlichten Forscher der Medizinischen Hochschule Hannover und der Universität Ulm die Ergebnisse einer ersten klinischen Studie (18 Teilnehmer). VIR-576 konnte die Viruslast HIV-Infizierter in weniger als einer Woche um mehr als 90 Prozent (1,2 Logarithmusstufen) senken - das Virus hatte sich also kaum noch vermehren können. Allerdings: VIR-576 wird im Blut sehr schnell abgebaut. Deshalb musste es den Patienten per Dauerinfusion intravenös verbreicht werden. Der Weg zum einsatzfähigen Medikament ist also noch weit und wird einige Jahre in Anspruch nehmen. Doch schon heute weckt der neuartige Wirkstoff hohe Erwartungen und große Hoffnungen: VIR-576 bekämpft nicht - wie die meisten AIDS-Medikamente - die Vermehrungsschritte der HI-Viren in den Zellen, sondern greift die Viren außerhalb der Zellen an. Zudem ist der Wirkstoff der Abkömmling eines körpereigenen Blutproteins. Auf diese Eigenschaften führen Wissenschaftler die - im Vergleich zu herkömmlichen Wirkstoffen - sehr gute Verträglichkeit von VIR-576 zurück. Das HI-Virus entzieht sich durch seine atemberaubende Mutationsrate immer wieder der Wirkung von Medikamenten, indem es deren Angriffsziele - zum Beispiel die Protease oder die Reverse Transkriptase - verändert. Das Angriffsziel von VIR-576, der virale Enterhaken, verändert sich jedoch kaum. Vermutlich führen Mutationen hier sehr schnell zum Funktionsverlust. Somit wird es dem Virus hoffentlich schwer fallen, Resistenzen gegen VIR-576 zu entwickeln. Sieg über AIDS in Sicht? Sollte die Entwicklung von VIR-576 zum marktreifen Medikament von Erfolg gekrönt sein, ist AIDS aber keineswegs besiegt. Denn eine Heilung im eigentlichen Sinne wird auch mit dem neuen Wirkstoff nicht möglich sein. Nach einer Infektion kann das Virus nicht vernichtet, sondern nur in Schach gehalten werden.

Am Beispiel einer Signalkette erkennen Schülerinnen und Schüler, wie molekularbiologische Grundlagenforschung die Entwicklung neuer und innovativer Medikamente ermöglichen kann. Mehr als 200.000 Menschen sterben in Deutschland pro Jahr an Krebserkrankungen. Bei der Behandlung kommen neben Bestrahlungen Chemotherapien zum Einsatz. Die dabei verwendeten Wirkstoffe schädigen insbesondere die sich schnell teilenden Tumorzellen. Aber auch gesunde Zellen werden angegriffen. Schwere Nebenwirkungen sind die Folge. Wissenschaftler und Mediziner arbeiten an der Entwicklung von Wirkstoffen für eine zielgenauere Krebstherapie. Die soll nicht nur weniger belastende Behandlungsmethoden, sondern zukünftig auch die Bekämpfung heute noch schwer therapierbarer Tumore ermöglichen. Ziele der Unterrichtseinheit Die zentrale Botschaft dieser Unterrichtseinheit ist: Krebs entsteht durch den Verlust negativer Kontrollen, die Wachstum und Teilung von Zellen in gesunden Geweben streng überwachen. Die Vielfalt der daran beteiligten zellulären Nachrichtensysteme ist unglaublich komplex und zurzeit nur ansatzweise durchschaubar. Zudem variieren die vielen miteinander vernetzten Signalketten und ihre Störungen von Zelltyp zu Zelltyp, von Tumor zu Tumor. Dies macht den Kampf gegen Krebszellen so schwierig. In dieser Unterrichtseinheit lernen die Schülerinnen und Schüler einen zentralen Mechanismus der Signaltransduktion und die vereinfachte Darstellung eines Signalwegs kennen. Dabei begegnen ihnen "Schalter", die in vielen molekularbiologischen Bereichen von zentraler Bedeutung sind (GTP-bindende Proteine, Konformationsänderungen, Phosphorylierungen). MS Wissenschaft 2011 Im Rahmen des Wissenschaftsjahres 2011 "Forschung für unsere Gesundheit" zeigt die Mitmachausstellung an Bord der MS Wissenschaft "Neue Wege in der Medizin" unter anderem Exponate zum Thema "Im Kampf gegen Krebs - von der Grundlagenforschung zum Medikament". Zu sehen sind dabei auch Animationen von Prof. Dr. Axel Ullrich vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried. Die Filme visualisieren die zellulären Signalsysteme, die Thema dieser Unterrichtseinheit sind. Zudem zeigen sie, wie neuartige Krebsmedikamente wirken und Tumore durch eine Hemmung der Angiogenese - die Neubildung von Blutgefäßen - "aushungern" sollen. Die Darstellungen sind sehr vereinfacht. Anschaulichkeit steht im Vordergrund und nicht die wissenschaftliche Korrektheit im Detail. (Die hier verwendeten Grafiken stammen aus den Animationen.) Vom 19. Mai bis zum 29. September ist das umgebaute Binnenfrachtschiff unterwegs und macht in 35 Städten Halt. Ein Besuch der Ausstellung bietet eine ideale Ergänzung zur Behandlung des Themas im Unterricht. Informationen zum Tourplan und zur Gruppenanmeldung finden Sie auf der Webseite von Wissenschaft im Dialog (siehe Zusatzinformationen). Molekularbiologische Grundlagen Wachstumsfaktor-Rezeptoren werden von vielen Krebszellen überproduziert. Sie setzen eine fatale Signalkette in Gang, die Ansatzpunkte für neuartige Krebsmedikamente bietet. Materialien Schülerinnen und Schüler lernen allgemeine Eigenschaften biologischer Signalsysteme kennen und identifizieren strategische Ziele für die Entwicklung von Wirkstoffen. Die Schülerinnen und Schüler sollen Einblick in Regulationsmechanismen auf molekulare Ebene gewinnen. Mechanismen der Krebsentstehung und -entwicklung kennenlernen. allgemeine Eigenschaften biologischer Signalkaskaden am Beispiel der Rezeptor-Tyrosinkinasen kennenlernen. Wirkungsmechanismen neuartiger Krebsmedikamente verstehen. Die Unterrichtseinheit kann in das Wahlmodul "Krebs: Auslösende Faktoren, molekulare Mechanismen der Entstehung, Aspekte der Gesundheitserziehung, Zellzyklus und Apoptose" integriert werden. Eigenschaften von Krebszellen sollten bereits bekannt sein. Die Bedeutung der Bildung von Blutgefäßen (Angiogenese) für das schnelle Wachstum von Tumoren kann - falls nicht schon geschehen - im Rahmen dieser Unterrichtseinheit behandelt werden. Kenntnisse zur Apoptose sind hilfreich, aber nicht erforderlich. Fehlfunktionen verursachen Krankheiten Molekulare Regulationsmechanismen sind die Voraussetzung für Differenzierung und Organbildung und erhalten die Lebensfähigkeit eines Organismus. Wichtige Stellschrauben dieser molekularen Nachrichtensysteme sind Botenstoffe, die über das Blut oder die Gewebsflüssigkeit transportiert werden oder diffundieren. Sie binden nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip an spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche der Zielzellen und aktivieren komplexe Signalketten im Zellinneren. Diese steuern die Genaktivität und beeinflussen Eigenschaften und Verhalten der Zelle. Fehlfunktionen dieser Nachrichtensysteme haben fatale Folgen. Sie sind die Ursache aller Krebserkrankungen und vieler anderer Krankheiten. Wachstumsfaktoren binden an Rezeptor-Tyrosinkinasen Der Epidermale Wachstumsfaktor (epidermal growth factor, EGF) ist ein wichtiger Botenstoff. Die Bindung des Polypeptids an seinen Rezeptor stimuliert die Ausbildung verschiedener Zelltypen sowie Wachstum und Teilung der Zellen (Proliferation). Der EGF-Rezeptor (epidermal growth factor receptor, EGFR) gehört zur Familie der Rezeptor-Tyrosinkinasen. Diese einander sehr ähnlichen Transmembranmoleküle kommen beim Menschen auf allen Zellarten vor. Sie bestehen aus einem extrazellulären Bereich, der den Botenstoff bindet, einem die Membran durchquerenden Abschnitt und einem intrazellulären Bereich. Der intrazelluläre Bereich besitzt eine Kinase-Domäne mit ATP-Bindungsstelle. Kinasen sind Enzyme, die Phosphatgruppen von ATP auf die Hydroxylgruppen (-OH) anderer Moleküle übertragen. Tyrosinkinasen phosphorylieren Proteine und verändern dadurch deren Aktivität. Sie übertragen die Phosphatgruppe dabei auf die Hydroxylgruppe der Aminosäure Tyrosin. Aktivierung des Wachstumsfaktor-Rezeptors Die Bindung des Wachstumsfaktors an seinen Rezeptor bewirkt eine Änderung der Proteinstruktur. Aufgrund dieser Konformationsänderung lagern sich die Rezeptoren paarweise zusammen (Dimerisierung). Die intrazellulären Bereiche der Rezeptor-Dimere können sich dann über ihre Kinase-Aktivität gegenseitig phosphorylieren. Danach sind die Rezeptoren "scharf" und initiieren komplexe intrazelluläre Signalketten. Dies erfolgt sehr schnell: Bereits eine Sekunde nach der Bindung des Botenstoffs ist die intrazelluläre Signalkette aktiviert. Abb. 1 (Platzhalter bitte anklicken) zeigt ein Rezeptor-Dimer (rot und gelb) mit gebundenem Botenstoff (hellblau) in der Zellmembran. Im Fall des EGF-Rezeptors wird ein Wachstumsfaktormolekül von zwei Rezeptoren gebunden. Andere Rezeptor-Tyrosinkinasen binden je ein Botenstoffmolekül pro Rezeptor (dieser Fall ist auf dem Arbeitsblatt der Unterrichtseinheit dargestellt, "ab_2_signalkette_bauelemente.pdf"). Das intrazelluläre Nachrichtensystem wird in Abb. 1 durch das Netzwerk unter der Zellmembran angedeutet. Die Grafik ist - wie alle Abbildungen in dieser Unterrichtseinheit - ein Screenshot aus einer Animation Prof. Dr. Axel Ullrich vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried, die auch auf der MS Wissenschaft "Neue Wege in der Medizin" zu sehen ist. Überproduktion von Wachstumsfaktor-Rezeptoren in Krebszellen Bereits in den 1990er Jahren des vergangenen Jahrhunderts entdeckte man, dass Krebszellen vieler Tumore auf ihrer Oberfläche wesentlich mehr EGF-Rezeptoren als gesunde Zellen tragen. Zudem wiesen Tumore höhere EGF-Konzentrationen als gesunde Gewebe auf. Patienten, die zugleich Rezeptor und Wachstumsfaktor vermehrt bilden, haben besonders schlechte Heilungschancen (schnelles Tumorwachstum, verstärkte Bildung von Metastasen). Wissenschaftler erforschen die Nachrichtensysteme, mit denen Signale von der Zelloberfläche in das Zellinnere und in den Zellkern übermittelt werden. Das Verständnis dieser Signalketten und ihrer Fehlfunktionen ist der Schlüssel für die gezielte Entwicklung neuartiger Krebsmedikamente. Rezeptor-Tyrosinkinasen wie der EGF-Rezeptor spielen bei der Krebsentstehung eine wichtige Rolle und stehen im Fokus der Molekularbiologen und Mediziner. Rezeptor-Tyrosinkinasen stimulieren Wachstum und Teilung der Zellen. In gesundem Gewebe wird ihre Aktivität von hemmenden Kontrollmechanismen streng reglementiert. In Krebszellen haben diese negativen Kontrollinstanzen ihre Wirkung verloren. Die Rezeptor-Tyrosinkinasen sind immer aktiv und verursachen die unkontrollierte Vermehrung von Krebszellen (Proliferation). die Bildung von Blutgefäßen, die den Tumor mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen (Angiogenese). die Hemmung des programmierten Zelltods (Apoptose), einem "Notfallprogramm", mit dem sich entartete Zellen selbst zerstören. die Wanderung von Zellen und somit die Bildung von Tochtergeschwülsten (Metastasen). Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried bei München haben den ersten zielspezifischen Anti-Krebs-Wirkstoff entwickelt, der in die zelluläre Signalkette eingreift: Trastuzumab oder Herceptin (Handelsname). Die Substanz, ein monoklonaler Antikörper, wurde im Jahr 2000 in der Europäischen Union zugelassen. Er bindet an der Zellaußenseite an eine Rezeptor-Tyrosinkinase, die als Wachstumsfaktor-Rezeptor fungiert und in Krebszellen überproduziert wird. Durch die Bindung des Antikörpers wird die Bindung des Botenstoffs und so die Übertragung des Signals in die Zelle unterbunden (Abb. 2). Dies führt dazu, dass sich die Tumorzellen sich durch Apoptose - einem Notfallprogramm für die Selbstzerstörung entarteter Zellen - selbst zerstören können. Zudem führt die Antikörperbindung zur Rekrutierung von Immunzellen, die die Tumorzellen angreifen (Abb. 3). Ein weiterer Effekt von Herceptin ist auch die Hemmung der Angiogenese, also der Bildung von Blutgefäßen, die den Tumor mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen. Für das schnelle Tumorwachstum ist der Anschluss an die Versorgungssysteme des Organismus eine wichtige Voraussetzung. Von den Krebszellen ausgesendete Botenstoffe stimulieren die Blutversorgung des Tumors. Der Einfluss von Herceptin auf das Nachrichtensystem der Krebszellen wirkt dem entgegen - der Tumor muss "hungern". Wirkstoffe mit einem geringen Molekulargewicht können in das Zellinnere gelangen und dort Zielmoleküle des zellulären Signalsystems angreifen. Eine solche Substanz wurde ebenfalls am Max-Planck-Institut für Biochemie entwickelt: Das Medikament Sunitinib (Handelsname Sutent, Zulassung in der Europäischen Union im Jahr 2006) verhindert die Bindung von ATP an die Kinase-Domäne der Rezeptor-Tyrosinkinasen (kompetitive Hemmung). In Abb. 4 ist Sutent orange, ATP grün dargestellt. Der Wirkstoff verhindert die für die Signalübertragung entscheidende Autophosphorylierung des Rezeptors. Wie Herceptin soll auch Sutent sowohl das Wachstum der Krebszellen, anti-apoptotische Mechanismen und auch die Neubildung von Blutgefäßen hemmen, die das schnelle Wachstum des Tumors ermöglichen (Abb. 5). Während der monoklonale Antikörper Herceptin per Infusion verabreicht werden muss, können Patienten den niedermolekularen Wirkstoff Sutent in Tablettenform zu sich nehmen. Die Kombination verschiedener Wirkstoffe ist ein wichtiger Schritt, um das Wettrennen gegen die schnelle Wandlungsfähigkeit von Krebszellen gewinnen zu können. Nachdem Rezeptor-Tyrosinkinasen als strategische Ziele für die Krebstherapie identifiziert waren, suchte man nach Substanzen, die an die ATP-Bindungsstelle der Kinasen binden und so die Enzymaktivität kompetitiv hemmen. In einem ersten Schritt wurden aus zehntausenden Molekülen diejenigen ausgewählt, deren Struktur (theoretisch) die Kriterien für eine Affinität zu der ATP-Bindungsstelle erfüllten. Die Vorauswahl wurde einem Wirkstoffscreening unterzogen. Die Strukturen der erfolgreichsten Substanzen wurden mithilfe der medizinischen Chemie weiter optimiert. Das Ergebnis, Sutent, bindet jedoch nicht nur an eine Rezeptor-Tyrosinkinase, sondern an die ATP-Bindungsstelle von mehr als 150 Kinasen! Die Substanz wirkt also als "Breitband-Kinase-Hemmer". Wissenschaftler versuchen heute, unter diesen Kinasen diejenige(n) zu identifizieren, auf die die anti-Krebs-Wirkung von Sutent zurückzuführen ist. In dem darauf folgenden Schritt gilt es dann, die Struktur des Wirkstoffs so zu verändern, dass er nur noch die für die Krebsbekämpfung relevanten Kinasen hemmt. Durch die Erhöhung der Spezifität können die Dosierung des Wirkstoffs und so auch die Nebenwirkungen reduziert werden. Herceptin und Sutent sowie viele andere Medikamente helfen heute, die Lebensqualität und die Überlebenschancen von Krebspatienten zu erhöhen. Wie weit die oben so klar beschriebenen Wirkungen und Zusammenhänge tatsächlich den zellulären Abläufen entsprechen, ist jedoch noch nicht vollständig erforscht. Ein Sieg über den Krebs ist noch nicht greifbar. Dies liegt an der Diversität der Krebszellen, ihrer Wandlungsfähigkeit und der Vielfalt der in ihnen außer Kontrolle geratenen Regulationsmechanismen. Ansatzpunkte für eine gezielte Krebstherapie Das erste Arbeitsblatt (ab_1_therapie_ansatzpunkte.pdf) weist auf den Zusammenhang zwischen der Überproduktion von Wachstumsfaktoren sowie ihrer Rezeptoren und der Bösartigkeit von Tumoren hin. Die Lernenden gliedern die Ereigniskette (Signal, Signalübertragung, Signalwirkung) und identifizieren strategische Angriffspunkte für eine gezielte Krebstherapie. Sie erkennen, dass für die Umsetzung die molekularen Grundlagen des zellulären Nachrichtensystems erforscht werden müssen. Die Signalkette "downstream" des Rezeptors Mit dem zweiten Arbeitsblatt lernen Schülerinnen und Schülern Details der Signalkette kennen, die von einer Rezeptor-Tyrosinkinase angestoßen wird. Sie sollen die im Arbeitsblatttext (ab_2_1_signalkette.pdf) beschriebene Abfolge der Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Proteinen bildlich umsetzen (Partner- oder Kleingruppenarbeit). Die Vorgabe grafischer Elemente (ab_2_2_signalkette_bauelemente.pdf) sorgt dabei für einen "gemeinsamen Nenner" innerhalb des Kurses. Methodisch kann hier - je nach Gegebenheiten und Lerngruppe - ganz unterschiedlich vorgegangen werden. Schülerinnen und Schüler können die vorgegeben Bausteine der Signalkette zum Beispiel ausschneiden und "zusammenpuzzeln". Ergebnisse können dann mit entsprechenden Folienfragmenten am Tageslichtprojektor vorgestellt und im Plenum diskutiert werden. Schließlich kann die Lehrkraft eine Folie mit dem vollständigen Signalweg auflegen (ab_2_2_signalkette_bauelemente_loesung.pdf). Bei entsprechender technischer Ausstattung kann die Signalkette von den Lernenden von auch digital visualisiert werden - zum Beispiel als PowerPoint-Animation. Ähnlich wie in der Unterrichtseinheit Waffen im Kampf gegen AIDS können, aufbauend auf die Textarbeit, die fachlichen Inhalte mit der Kreativtechnik "Storyboard" intensiv reflektiert werden. Allgemeine Eigenschaften biologischer Nachrichtensysteme Bei der Übung kommt es natürlich nicht darauf an, Details der Signalkette zu vermitteln (von der die Darstellung ohnehin nur einen Ausschnitt zeigt). Vielmehr sollen Schülerinnen und Schüler ein Gefühl für die Natur komplexer biologischer Nachrichtensysteme entwickeln. Sie sollen erkennen, wie das Signal innerhalb der Zelle kaskadenartig vervielfältigt wird, indem ein aktiviertes Protein viele weitere Proteine aktiviert - wie bei einer Telefonkette (so zumindest stellt man sich das vor - experimentell belegt ist dies zurzeit noch nicht). Zudem sollen sie prinzipielle und in vielen biologischen Prozessen wiederkehrende "Schalter" für die Aktivität von Proteinen kennen lernen. Ein G-Protein und seine Zusammenarbeit mit einem membranständigen Rezeptor begegnet den Lernenden zum Beispiel auch bei der Signaltransduktion in den Sehzellen der Netzhaut. So lernen sie ein wichtiges Prinzip der Biologie kennen: Die Mehrfachverwertung bewährter molekularer Module und Konzepte in ganz verschiedenen Kontexten. Schließlich sollen die Schülerinnen und Schüler auf der Basis des von ihnen erstellten "Signal-Organigramms" argumentieren, warum es sinnvoll ist Wirkstoffe gegen Krebs zu entwickeln, die die Aktivierung der Rezeptor-Tyrosinkinase unterbinden und die nicht weiter "downstream" ansetzen.

In dieser bilingualen Unterrichtseinheit lernen die Schülerinnen und Schüler Humane Papillomaviren als Auslöser von Gebärmutterhalskrebs kennen. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der Virusgenetik. Der zweite Teil der Einheit bietet die Möglichkeit der Auseinandersetzung mit der HPV-Impfung in englischer Sprache.Als Professor Harald zur Hausen in den 1970er Jahren postulierte, dass Viren Krebs auslösen können, da mochte ihm die Wissenschaftsgemeinde nicht folgen. Erst Jahre später setzte sich seine Theorie, dass Humane Papillomaviren (HPV) Gebärmutterhalskrebs auslösen, gegen die bis dahin herrschende Lehrmeinung durch. Gebärmutterhalskrebs (Cervixcarcinom) ist die weltweit dritthäufigste Krebserkrankung bei Frauen. Mehr als 99 Prozent der Fälle werden auf HPV-Infektionen zurückgeführt. Der Medizin-Nobelpreis im Jahre 2008 würdigte zur Hausens Hartnäckigkeit und sein wissenschaftliches Werk, mit dem er uns hilft zu verstehen, wie HPV Krebs verursachen können. Die Schülerinnen und Schüler erarbeiten sich diesen Prozess mithilfe einer Animation, die Dr. John Doorbar am National Institute for Medical Research in London entwickelte. Die Animation veranschaulicht neben Gewebeveränderungen auch, zu welchem Zeitpunkt der Infektion welche viralen Gene aktiv sind und verdeutlicht so die Effektivität viraler Strategien. HPV-Impfung - Pro und Contra Noch bevor zur Hausen den Nobelpreis erhielt, brachte die HPV-Impfung und die Diskussion darum die Humanen Papillomaviren in den Fokus der breiten deutschen Öffentlichkeit, insbesondere den weiblicher Jugendlicher und ihrer Eltern. Auch heute gehen die Meinungen auseinander, werden Argumente für und gegen eine HPV-Impfung ausgetauscht. Zurzeit wird die Impfung, die vor dem ersten Geschlechtsverkehr erfolgen sollte, für Mädchen im Alter von zwölf bis siebzehn Jahren von den Krankenkassen übernommen. In der Vorbereitung auf eine Diskussionsrunde beziehungsweise ein Beratungsgespräch in englischer Sprache setzen sich die Schülerinnen und Schüler mit deutsch- und englischsprachigen Quellen zum Thema auseinander. So machen sie sich ihr eigenes Bild von den Vorteilen und Risiken der HPV-Impfung. Optional bilingual Die Unterrichtseinheit ist als bilinguales Modul konzipiert. Sie kann sowohl von einem Englischkurs, als auch von einem Biologiekurs bearbeitet werden. Der Schwerpunkt liegt jedoch auf der Auseinandersetzung mit biologischen Inhalten, so dass sich der Einsatz im Biologieunterricht anbietet. Englisch dient hier - wie auch im Forschungsalltag - als Arbeitssprache. Je nach Kursart und Kenntnissen der Schülerinnen und Schüler kann in der kompletten Sequenz Englisch gesprochen und geschrieben werden. Alternativ kann die Fremdsprache "dosiert" im Rollenspiel oder auch nur beim Lesen der Materialien gefordert sein. Fremdsprachliche und fachliche Voraussetzungen Die Lernenden sollten mit den Grundlagen der molekularen Genetik vertraut sein und fremdsprachliche Fachtexte selbstständig erschließen können. HPV-Infektion und Krebsentstehung Die Inhalte der Animation werden per Screenshot vorgestellt. Fachliche Grundlagen können im Unterrichtsgespräch (Beamerpräsentation) oder im Computerraum erarbeitet werden. Rollenspiel - Vorbereitung, Ablauf und Reflexion Nach einer fiktiven Diskussionsrunde oder einem simulierten Beratungsgespräch beim Gynäkologen entwickeln die Lernenden einen eigenen Standpunkt zur HPV-Impfung. Die Schülerinnen und Schüler können verstehen, wie Humane Papillomaviren Gebärmutterhalskrebs verursachen. erschließen sich die Aktivierung viraler Gene im Infektionsprozess. gewinnen Fachinformationen aus englischsprachigem Material. kommunizieren über eine medizinische Fragestellung in englischer Sprache. können in einem Rollenspiel verschiedene Perspektiven erarbeiten und einnehmen. entwickeln und begründen einen eigenen Standpunkt zur HPV-Impfung. Voraussetzung für die Durchführung dieser Unterrichtseinheit ist die Kenntnis der Grundlagen der molekularen Genetik. Schülerinnen und Schülern sollte der Aufbau prokaryotischer Genome sowie der Ablauf der Proteinbiosynthese bekannt sein. Darüber hinaus müssen die Lernenden bereits Vorstellungen von den grundlegenden Abläufen einer Virusinfektion und der Virusvermehrung haben. Schülerinnen und Schüler der Qualifikationsphase sind aus dem Fremdsprachenunterricht den Umgang mit englischsprachigen Texten gewohnt. Sie sollten in der Lage sein, sich einen fremdsprachlichen Fachtext selbstständig zu erschließen. Biologische Fachtexte in englischer Sprache sind aufgrund ihres Satzbaus meist gut zu verstehen. Viele der verwendeten Fachbegriffe ähneln zudem den deutschen Ausdrücken. Es werden aber immer einige - auch für das Textverständnis wesentliche - unbekannte Vokabeln auftreten. Ein routinierter Umgang mit (Online-)Wörterbüchern ist daher hilfreich. Langenscheidt e-Fachwörterbuch Biologie Englisch-Deutsch/Deutsch-Englisch; Windows 98/Me/2000/XP; ASIN: 3861172291 Langenscheidt Fachwörterbuch Kompakt Biologie Englisch; ISBN: 978-3-86117-274-1 Wörterbuch der Biologie. Deutsch-Englisch, Englisch-Deutsch; ISBN-13: 978-3827416285 Die in der Unterrichtseinheit verwendete Animation zeigt die verschiedenen Phasen der Infektion der Gebärmutterschleimhaut durch Humane Papillomaviren. Neben dem schematischen histologischen Bild vermittelt eine Darstellung des viralen Genoms einen Eindruck vom "Timing" der Genexpression im Infektionsprozess. Ein Vorgang, der in Schulbüchern zwar erwähnt wird, dem Schülerinnen und Schüler aber nur selten Bedeutung zumessen. Hier wird ihnen die Relevanz der zeitlichen Koordination der Genexpression direkt vor Augen geführt. Unterdrückung der Apoptose Durch kleine Risse in der Gebärmutterschleimhaut gelangen die HP-Viren bis zu den basalen Plattenepithelzellen und dringen in diese per Endozytose ein (Abb. 1). Das Capsid löst sich auf und die virale DNA wird in den Zellkern transportiert. Die viralen Gene E6 und E7 werden zuerst exprimiert (Abb. 2). E steht für "early". Diese frühen Genprodukte greifen in die Regulation des Zellzyklus ein und unterdrücken die Apoptose - eine Art Notfallprogramm für die Selbstzerstörung entarteter Zellen. Das E6-Genprodukt bindet an das zelluläre p53. (Die Bezeichnung bezieht sich darauf, dass es sich um ein Protein mit einem Molekulargewicht von 53 Kilodalton handelt.) Das auch als "guardian of the genome" bekannte p53 veranlasst zum Beispiel die Apoptose von Zellen mit irreparablen DNA-Schäden und ist von zentraler Bedeutung für die Initiierung der Selbstzerstörung von Zellen, die für den Organismus gefährlich werden können. Mithilfe von E6 unterdrückt das Virus diese Funktion, um sich die Zelle zunutze machen zu können. Stimulation der Zellteilung Das E6-Protein hat noch einen weiteren Angriffspunkt. Es aktiviert die zelluläre Telomerase. Dieses Enzym verlängert die Telomere eukaryotischer Chromosomen, die mit jeder Zellteilung schrumpfen. Das E6-Protein fördert somit die Teilungsfähigkeit infizierter Zellen. Eine ähnliche Wirkung besitzt das virale E7-Protein. Es bindet an eine zelluläre Bremse des Zellzyklus - das Retinoblastom- oder RB-Protein. Es ist - wie p53 - ein sogenanntes Tumorsuppressor-Protein, das unkontrolliertes Wachstum verhindern soll und dessen Funktion im Gewebe vieler Tumore gestört ist. Das RB-Protein bindet an einen zellulären Transkriptionsfaktor (E2F) und behindert so die Progression durch den Zellzyklus. E7 löst diese Bremse und forciert die Zellteilung und damit seine eigene Vermehrung. Die Kerne infizierter Zellen, in denen E6 und E7 exprimiert werden, sind in die Animation rot markiert (Abb. 2). Die infizierten Plattenepithelzellen teilen sich und wandern - geschoben von den im Rahmen der normalen Schleimhauterneuerung immer neu gebildeten Zellen - in der Epithelschicht nach oben. Ihre Tochterzellen enthalten virale DNA. In der Anfangsphase der Infektion beträgt die Anzahl an Kopien des HPV-Genoms 50 bis 100 pro Zelle. Die extrachromosomalen Plasmide werden gemeinsam mit der Wirtszellen-DNA repliziert. Wenn sich die infizierte Zelle differenziert, werden die frühen viralen Gene E1 und E2 angeschaltet (Abb. 3). Es handelt sich um DNA-bindende Proteine, die die Transkription und Replikation des viralen Genoms regulieren. E1 ist eine Helicase, E2 ein Transkriptionsfaktor. Das E4-Protein ist beteiligt an der Replikation der Viren, E5 ist ein weiteres die Wirtzelle transformierendes Protein. Zellen, in denen die "zweite Welle" der frühen Gene exprimiert werden, erscheinen in der Animation grün (Abb. 3). Kurz bevor die Zelle völlig ausdifferenziert ist, werden die viralen Gene L1 und L2 aktiviert (Abb. 4). L steht hier für "late". L1 und L2 kodieren virale Capsid-Proteine. In dieser Phase der Infektion erhöht sich die Virenlast innerhalb der Zellen drastisch. Mehrere Tausend Partikel sind nun in jeder Zelle vorhanden (grüne Zellen mit orangem Kern). Die fertig zusammengebauten Viren verlassen die Wirtszellen und können weitere Zellen befallen oder beim Geschlechtsverkehr auf den Partner übertragen werden. Bei den von den HP-Viren transformierten Zellen sind zentrale Mechanismen der Tumor-Suppression ausgeschaltet. In Kombination mit der forcierten Teilungsrate können sie sich in seltenen Fällen und über viele Zwischenstufen zu Krebszellen entwickeln. Nur wenige der mehr als 100 Typen der hüllenlosen doppelsträngigen DNA-Viren können Krebs auslösen. Meistens bleibt eine Infektion symptomfrei. Viele HP-Viren machen sich lediglich durch gewöhnliche Hautwarzen bemerkbar, etwa im Gesicht, an den Händen oder an den Füßen. Etwa 40 genitale HPV-Typen befallen jedoch vorrangig Geschlechtsteile und After und verursachen unangenehme Genital- oder Feigwarzen. Unter diesen gelten insbesondere die Typen HPV16 und HPV18 als Hochrisikotypen für die Auslösung von Karzinomen. Das Krebsrisiko wird bei einer vorliegenden Infektion von anderen Faktoren mitbestimmt. Virusträgerinnen, die rauchen und die Pille einnehmen, tragen ein höheres Risiko. HPV16 und HPV18 können nicht nur bei Frauen Krebs auslösen. Peniskarzinome treten nur sehr selten auf - in den westlichen Ländern erkrankt nur einer von 100.000 Männern daran. In 80 Prozent der Tumoren wird jedoch HPV-Erbmaterial nachgewiesen. Die knapp 500 Euro teure Impfung wird für männliche Jugendliche nicht von den Kassen übernommen. Präsentation im Fachraum oder Einsatz im Computerraum Die Simulation kann von der Lehrperson via Beamer dem kompletten Kurs vorgeführt werden. Sie dient dann als Grundlage des Unterrichtsgesprächs. Alternativ können Schülerinnen und Schüler selbstständig am Computer mit der Simulation arbeiten. Der Arbeitsauftrag könnte zum Beispiel lauten: "Beschreiben Sie die Entstehung von Gebärmutterhalskrebs./Describe the development of cervical cancer." Die Beobachtungen sollen in schriftlicher Form festgehalten werden. Tasten-Steuerung Die Steuerung kann über die Tastatur des Computers erfolgen. Die Simulation wird zunächst mit der Taste p gestartet. Mit der Taste s kann die Darstellung jederzeit gestoppt und mit p wieder gestartet werden. Per Druck auf die Taste f springt die Animation zur nächsten Szene. Menü-Steuerung Die zweite Steuermöglichkeit ist ein "roll-over-pull-down-menu". Dieses öffnet sich, wenn man mit dem Mauszeiger über den Titel der Szene fährt. Durch Scrollen und Anklicken der entsprechenden Menüpunkte kann eine bestimmte Szene ausgewählt werden. Steuerung der Online-Animation über "Ampel" Eine weitere Steuerungsmöglichkeit der Online-Animation sind "Ampel"-Buttons in der Animation. Durch Drücken des grünen Buttons startet die Animation. Der rote Button stoppt sie. Mit dem blauen Button springt man nach einer Pause der Animation in die folgende Sequenz. Der orange Button erscheint am Ende der Animation. Mit ihm kehrt man zum Animationsstart zurück. Förderung kommunikativer und sozialer Kompetenzen Rollenspiele können im Unterricht vielfältig eingesetzt werden. Zumeist dienen sie der Vertiefung und Sicherung des zuvor Gelernten. Diesen Zweck soll das Rollenspiel auch in dieser Unterrichtseinheit erfüllen. Im bilingualen Unterricht kommt ihm eine herausragende Funktion und Bedeutung zu, da es insbesondere die kommunikativen Kompetenzen in der Fremdsprache durch wiederholte Sprechbeiträge fördert. Training der Diskussionsfertigkeiten Das Rollenspiel entspricht dem Anspruch des handlungsorientierten Unterrichts. Die Schülerinnen und Schüler erarbeiten selbstständig und aktiv die verschiedenen Positionen. Dabei lernen sie, Perspektiven und Standpunkte zu vertreten, die nicht unbedingt ihre eigenen sind. Dies stärkt nach vermehrter Übung die Diskussionsfertigkeiten der Lernenden. Stärkung der Auseinandersetzung mit der Thematik Die Identifikation der Schülerinnen und Schüler mit einer Rolle intensiviert die Beschäftigung mit dem Thema. Webseiten, auf denen die Lernenden recherchieren können, finden Sie unter HPV und HPV-Impfung . In dem Rollenspiel "HPV-vaccination - hazard or mercy" veranstaltet die fiktive Jugendzeitschrift "Cosmo teen" eine Gesprächsrunde zum Für und Wider einer HPV-Impfung. An der Diskussion nehmen teil: eine 14- und eine 16-jährige Leserin der Zeitschrift eine Gynäkologin oder ein Gynäkologe eine Kinderärztin oder ein Kinderarzt, die/der sich gegen die Impfung ausspricht eine Mutter oder ein Vater der Hersteller eines der Impfstoffe ein Vertreter des Paul-Ehrlich-Instituts (zuständig für die Zulassung von biomedizinischen Arzneimitteln) Varinante 2: HPV-Impfung - Aufklärungsgespräch beim Frauenarzt Eine weniger umfangreiche Variante des Rollenspiels ist der Besuch eines 15-jährigen englischsprachigen Mädchens mit ihrer Mutter oder ihrem Vater bei einem Gynäkologen in Deutschland. Die Tochter hat aus dem Fernsehen und aus der Zeitung schon einiges über die HPV-Impfung erfahren und möchte sich nun über Nutzen und mögliche Risiken der Impfung vom Arzt aufklären lassen. Zur Unterstützung der Authentizität sollte der Klassenraum für das Rollenspiel dekoriert werden. Die Dekoration kann zum Beispiel einem Fernsehstudio oder einem Arztbüro nachempfunden werden. Alle Teilnehmerinnen und Teilnehmer der Diskussion finden an ihrem Platz ein Namensschild mit der Angabe von Namen und Funktion vor. Dies erleichtert die Orientierung der "Zuschauer" und der Redner untereinander. Bei entsprechender technischer Ausstattung sollte das Rollenspiel von einem "TV-Team" aufgenommen werden. Dies schafft nicht nur Atmosphäre, sondern erlaubt auch in der Evaluation des Rollenspiels eine Videoanalyse. Die Rollen werden in Gruppen von drei bis fünf Schülerinnen und Schülern erarbeitet. Argumente werden gemeinsam gesucht und die Rolle intensiv ausgearbeitet. Innerhalb der Gruppe wird dann festgelegt, welche Person die Rolle im Rollenspiel übernehmen wird. Reflexion des Rollenspiels Als Abschluss der Unterrichtseinheit soll jede Schülerin und jeder Schüler einen kurzen Artikel für die Jugendzeitschrift "Cosmo teen" verfassen. Dabei soll es neben einer rein sachlichen Darstellung der Fakten auch um eine persönliche Bewertung und Stellungnahme gehen. Die verschiedenen im Rollenspiel dargestellten Positionen werden auf diese Weise von allen Lernenden individuell reflektiert. Wird die zweite (kleine) Rollenspielvariante gewählt, können die Schülerinnen und Schüler einen Brief an eine Freundin mit ihren Gedanken zur HPV-Impfung als Reflektion des Arztgesprächs verfassen. Das Schreiben der Texte kann in Hausarbeit erfolgen. Ob die Schülerinnen und Schüler ihre Ergebnisse anschließend vorstellen und diskutieren, sollte ihnen frei gestellt werden. Die Animationen wurden für die Unterrichtseinheit freundlicherweise von Dr. John Doorbar und dem National Institute for Medical Research als Download-Material zur Verfügung gestellt. Dr. Joe Brock, ebenfalls vom National Institute for Medical Research, nahm die dafür notwendigen technischen Anpassungen vor. Alternativ kann die Online-Animation auf der Webseite der Universität Bristol verwendet werden (siehe HPV und HPV-Impfung ).